オンパットロ注の作用機序【脂質ナノ粒子化されたsiRNA薬】

2019年6月18日厚生労働省より承認となりました。

トランスサイレチン型アミロイドーシス治療薬であるオンパットロ点滴静注(パチシランナトリウム)の作用機序と薬剤の特徴について解説します。

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医薬品情報(基本項目)

出典元：添付文書

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー (ATTR－FAP) とは？

まず病気についてです。

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー（ATTR－FAP）は、遺伝子変異を有するトランスサイレチン（Transthyretin：TTR）が原因となり、全身の臓器にアミロイド沈着が起こり機能障害を起こす病気です。

常染色体優位性遺伝子で若年発症し、ポリニューロパチー(下肢の感覚障害、疼痛筋力低下)、自律神経系障害(勃起不全、下痢便秘交代症、意図しない体重減少、起立性低血圧、尿失禁、尿閉、胃内容物排出の遅延)を示し、生活の質が大きく低下します。

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの主な治療法

・肝移植：第一選択です。TTRの90%遺贈が肝臓で産生されているので、進行抑制のため肝移植をします。肝移植例の十年生存率は約70%です。

・薬物療法：TTR四量体安定化薬であるビンダケルカプセル（一般名： タファミジスメグルミン）により進行を抑制させます。

今まで、ATTR-FAPの進行抑制薬として世界初かつ唯一承認(2013年)されていた薬剤は、「ビンダケルカプセル」のみでしたが、オンパットロ点滴が追加となりました。

オンパットロ点滴静注(パチシラン)の作用機序【医療者向け】

パチシランは、すべての変異型・野生型TTR mRNAの3’非翻訳領域の遺伝子保存配列と特異的に結合する二本鎖small interfering RNA(siRNA)です。

また、パチシランは、血中のTTRタンパク質の主な産生場所である肝細胞へのsiRNAの送達を可能にするよう脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle：LNP）として製剤化されています。

① 静脈内投与されたパチシランは、大量の血液が潅流する肝臓内に分布、蓄積する。
② 肝臓への分布過程において、LNPのPEG化脂質の大部分が外れ、内因性アポリポタンパク質E(ApoE)が結合する。
③ 肝細胞に発現する低比重リポタンパク質受容体(LDLR：Lowdensity lipoprotein receptor)などの ApoE 依存的機構を介して、肝細胞内に取り込まれる 。
④ LNP 中の正に帯電した脂質は、負に帯電したエンドソーム膜と融合して細胞に取り込まれる。
⑤ その後、LNP の物理的崩壊とエンドソーム膜の不安定化により、LNP 中のパチシラン(二本鎖 siRNA)が細胞質内に放出される。
⑥ 細胞質内へ放出されたパチシランは、RISC(RNA 誘導サイレンシング複合体)に結合する。
⑦ RISC に結合した二本鎖 siRNA は一本鎖となり、野生型および変異型の TTR mRNA に結合し、RNA 鎖を触媒的に切断する。
⑧ 分解された TTR mRNA はその機能を失い、TTR タンパク質は野生型、変異型ともに合成されなくなり、組織へのアミロイド沈着が抑制される。

出典元：インタビューフォーム　

副作用

安全性評価対象例148例（日本人7例を含む）のうち、94例（63.5％）に副作用が認められた。主な事象は、Infusion reaction（27.0％）、下痢（9.5％）、末梢性浮腫（6.8％）及び無力症（6.1％）等であった。

出典元：オンパットロ点滴静注　添付文書

インフュージョンリアクションが高頻度で発現するため、投与60分前に、コルチコステロイド、アセトアミノフェン、H1拮抗薬、H2拮抗薬等の投与が推奨されています。

房室ブロック（0.7％）も報告されており、薬剤投与中は定期的に心機能検査（心電図、心エコー等）の検査が必要です。

また、薬の作用により、血清中ビタミンAの減少を招くため、ビタミンAを補給するように患者に指導が必要です。しかし、ビタミンAを摂取しても薬剤の影響で血清中のビタミンA濃度は増加しないため、検査結果を参考に摂取量を変更しないこととされています。ビタミンAの1日推奨用量は約2500 IUです(越えない事)。(※添付文書 重要な基本的注意、臨床結果に及ぼす影響を参考)

血清中TTRはレチノール結合タンパク質の担体であり、血液中のビタミンAを輸送するが、本剤は血清中のTTR濃度を減少させ血清中レチノール結合タンパク質およびビタミンAの濃度低下をもたらすため、ビタミンAの1日推奨用
量を補給することが望ましい。ただし、レチノール結合タンパク質の非存在下においても、ビタミンAの輸送および組織への取り込みは代替の機序を介して起こるため、臨床検査で、測定された血清中ビタミンA濃度は体内のビタミン
A総量を反映するものではない。したがって、臨床検査結果を基にビタミンA摂取量を変更することがないように注意喚起した。

出典元：インタビューフォーム

まとめ

トランスサイレチン型アミロイドーシス治療薬であるオンパットロ点滴静注(パチシランナトリウム)の作用機序と薬剤の特徴について解説しました。

アミロイドポリニューロパチーは希少疾患ですが、新たな薬剤が出来治療効果が上がることに期待しています。

オンパットロ点滴静注(パチシラン)について説明は以上となります。

上記内容はばーくん(BA-KUN )の個人的見解であり、利益相反等も一切ございません。

薬剤の使用については、必ず添付文書やインタビューフォームを読んで使用してください。治療により受けた不利益の責任はおいかねます。

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