医薬品

オンパットロ注の作用機序【脂質ナノ粒子化されたsiRNA薬】

2019年6月18日厚生労働省より承認となりました。

トランスサイレチン型アミロイドーシス治療薬であるオンパットロ点滴静注(パチシランナトリウム)の作用機序と薬剤の特徴について解説します。

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医薬品情報(基本項目)

販売名オンパットロ点滴静注 2㎎/mL
名前の由来トランスサイレチン(TTR)のアミロイドタンパク質であrATTRが引き起こす疾患に対して投与(ON)するパチシラン(PATisiran)を組み合わせて「ONPATTRO(オンパットロ)
一般名パチシランナトリウム(洋名: Patisiran Sodium)
製造販売元Alnylam Japan(アルナイラム・ジャパン)株式会社
薬効分類 トランスサイレチン型アミロイドーシス治療薬
効能・効果トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー
用法・用量通常、成人には3週に1回パチシランとして0.3mg/kgを点滴静注する。
体重が104kg以上の患者には、3週に1回パチシランとして31.2mgを点滴静注する。
いずれの場合にも、70分間以上(投与開始後15分間は約1mL/分、その後は約3mL/分)かけて投与すること。
薬価薬価未収載  (2019年8月現在)

出典元:添付文書

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー (ATTR-FAP) とは?

まず病気についてです。

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー(ATTR-FAP)は、遺伝子変異を有するトランスサイレチン(Transthyretin:TTR)が原因となり、全身の臓器にアミロイド沈着が起こり機能障害を起こす病気です。

常染色体優位性遺伝子で若年発症し、ポリニューロパチー(下肢の感覚障害、疼痛筋力低下)、自律神経系障害(勃起不全、下痢便秘交代症、意図しない体重減少、起立性低血圧、尿失禁、尿閉、胃内容物排出の遅延)を示し、生活の質が大きく低下します。

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの主な治療法

肝移植:第一選択です。TTRの90%遺贈が肝臓で産生されているので、進行抑制のため肝移植をします。肝移植例の十年生存率は約70%です。

薬物療法:TTR四量体安定化薬であるビンダケルカプセル(一般名: タファミジスメグルミン)により進行を抑制させます。

今まで、ATTR-FAPの進行抑制薬として世界初かつ唯一承認(2013年)されていた薬剤は、「ビンダケルカプセル」のみでしたが、オンパットロ点滴が追加となりました。

オンパットロ点滴静注(パチシラン)の作用機序【医療者向け】

パチシランは、すべての変異型・野生型TTR mRNAの3’非翻訳領域の遺伝子保存配列と特異的に結合する二本鎖small interfering RNA(siRNA)です。

また、パチシランは、血中のTTRタンパク質の主な産生場所である肝細胞へのsiRNAの送達を可能にするよう脂質ナノ粒子(lipid nanoparticle:LNP)として製剤化されています。

① 静脈内投与されたパチシランは、大量の血液が潅流する肝臓内に分布、蓄積する。
② 肝臓への分布過程において、LNPのPEG化脂質の大部分が外れ、内因性アポリポタンパク質E(ApoE)が結合する。
③ 肝細胞に発現する低比重リポタンパク質受容体(LDLR:Lowdensity lipoprotein receptor)などの ApoE 依存的機構を介して、肝細胞内に取り込まれる
④ LNP 中の正に帯電した脂質は、負に帯電したエンドソーム膜と融合して細胞に取り込まれる。
⑤ その後、LNP の物理的崩壊とエンドソーム膜の不安定化により、LNP 中のパチシラン(二本鎖 siRNA)が細胞質内に放出される
⑥ 細胞質内へ放出されたパチシランは、RISC(RNA 誘導サイレンシング複合体)に結合する。
RISC に結合した二本鎖 siRNA は一本鎖となり、野生型および変異型の TTR mRNA に結合し、RNA 鎖を触媒的に切断する
分解された TTR mRNA はその機能を失い、TTR タンパク質は野生型、変異型ともに合成されなくなり、組織へのアミロイド沈着が抑制される

出典元:インタビューフォーム 

オンパットロ点滴静注(パチシラン)
出典元:オンパットロ点滴静注 インタビューフォーム

副作用

安全性評価対象例148例(日本人7例を含む)のうち、94例(63.5%)に副作用が認められた。主な事象は、Infusion reaction(27.0%)、下痢(9.5%)、末梢性浮腫(6.8%)及び無力症(6.1%)等であった。

出典元:オンパットロ点滴静注 添付文書

インフュージョンリアクションが高頻度で発現するため、投与60分前に、コルチコステロイド、アセトアミノフェン、H1拮抗薬、H2拮抗薬等の投与が推奨されています。

房室ブロック(0.7%)も報告されており、薬剤投与中は定期的に心機能検査(心電図、心エコー等)の検査が必要です。

また、薬の作用により、血清中ビタミンAの減少を招くため、ビタミンAを補給するように患者に指導が必要です。しかし、ビタミンAを摂取しても薬剤の影響で血清中のビタミンA濃度は増加しないため、検査結果を参考に摂取量を変更しないこととされています。ビタミンAの1日推奨用量は約2500 IUです(越えない事)。(※添付文書 重要な基本的注意、臨床結果に及ぼす影響を参考)

血清中TTRはレチノール結合タンパク質の担体であり、血液中のビタミンAを輸送するが、本剤は血清中のTTR濃度を減少させ血清中レチノール結合タンパク質およびビタミンAの濃度低下をもたらすため、ビタミンAの1日推奨用
量を補給することが望ましい。ただし、レチノール結合タンパク質の非存在下においても、ビタミンAの輸送および組織への取り込みは代替の機序を介して起こるため、臨床検査で、測定された血清中ビタミンA濃度は体内のビタミン
A総量を反映するものではない。したがって、臨床検査結果を基にビタミンA摂取量を変更することがないように注意喚起した。

出典元:インタビューフォーム

まとめ

トランスサイレチン型アミロイドーシス治療薬であるオンパットロ点滴静注(パチシランナトリウム)の作用機序と薬剤の特徴について解説しました。

Check!

・パチシランは、二本鎖small interfering RNA(siRNA)

・パチシランは、脂質ナノ粒子(lipid nanoparticle:LNP)の製剤化を受けている

アミロイドポリニューロパチーは希少疾患ですが、新たな薬剤が出来治療効果が上がることに期待しています。

オンパットロ点滴静注(パチシラン)について説明は以上となります。

上記内容はばーくん(BA-KUN )の個人的見解であり、利益相反等も一切ございません。

薬剤の使用については、必ず添付文書インタビューフォームを読んで使用してください。治療により受けた不利益の責任はおいかねます。

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