医薬品

アーリーダ(アパルタミド)の作用機序・適正使用【選択的AR阻害薬】

2019年3月26日に製造販売承認の取得、2019年5月30日発売となりました。

選択的アンドロゲン受容体阻害薬であるアーリーダ錠(アパルタミド)について病院薬剤師目線から説明します。

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医薬品情報(基本項目)

販売名アーリーダ錠60mg
名前の由来特になし
一般名アパルタミド(洋名:Apalutamide)
製造販売元ヤンセンファーマ株式会社
薬効分類 前立腺癌治療剤
効能・効果 遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌
用法・用量通常、成人にはアパルタミドとして1日1回240mgを経口投与する。
なお、患者の状態により適宜減量する。
薬価アーリーダ錠60mg   2281.9円/錠   (2019年8月現在)
アパルタミド構造式
出典元: アパルタミド 添付文書

去勢抵抗性前立腺癌とは?

去勢抵抗性前立腺がん(castration resistant prostate cancer;CRPC):精巣摘除や薬剤によるホルモン療法により、男性ホルモンの分泌が抑えられているにもかかわらず悪化する前立腺がんのこと。

アーリーダ錠(アパルタミド)の作用機序【医療者向け】

アパルタミドは、アンドロゲン受容体(AR)のリガンド結合部位に結合する選択的AR阻害薬である。ARの核内移行及びARと転写因子結合領域との結合を阻害することにより、ARを介した転写を抑制する

また、ARに対するアゴニスト作用を示さず、前立腺癌モデルにおいて癌細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することにより抗腫瘍効果を示します。

アーリーダ(アパルタミド)の作用機序

①アンドロゲン受容体に対するアンドロゲン結合を阻害

②アンドロゲン受容体の核内移行を阻害

③アンドロゲン受容体と転写因子結合領域との結合を阻害し、ARを介した転写を抑制

アパルタミドの作用機序
出典元:アーリーダ錠 インタビューフォーム

用法・用量【減量基準】

減量して投与を継続する場合の投与量

減量レベル

投与量
通常投与量240㎎ (4錠)
1段階減量180㎎ (3錠)
2段階減量120㎎ (2錠)

副作用発現時の用量調節基準

副作用程度処置
痙攣発作アーリーダの投与を中止する
上記以外の副作用Grade3、4の場合

本剤の投与をGrade1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。

なお、再開する場合には、以下の基準を参考に、本剤の減量等を考慮すること。
・初回発現後に回復し再開する場合、減量せずに投与する。
・再発後に回復し再開する場合、1段階減量し投与する。

副作用の項目に詳しく示していますが、Grade評価により減量が1段階ずつされていきます。

副作用

副作用は様々ですが、痙攣発作、皮膚障害、心臓障害、骨折には特に注意が必要です。

痙攣発作【発現時は即中止が必要】

けいれん発作
・重大な副作用であり発現時は必ず中止、再投与も禁止
・動物を用いた非臨床試験において、本剤高用量投与(240㎎/日投与時の定常状態における平均Cmaxの約5倍)で痙攣発作が観察されている

アパルタミド及び代謝物 M 3( N-脱メチル体)は、 GABA開口性クロライドチャネルのピクロトキシン結合部位に結合します。

ピクロトキシン結合部位への結合を介してGABA開口性クロライドチャネルを阻害する化合物は、動物及びヒトに痙攣を引き起こすとことが報告されています

(痙攣はマウスおよびイヌの反復投与毒性試験におけるアパルタミドの高用量群で見られており、GABA A受容体に対する阻害作用を介するものと考えられています。)

臨床試験では、痙攣発作が既往・器質的に起こりやすい患者を除外していましたが820例中2例(1例因果関係あり)痙攣発作が発現していました。

そのため、既往がある患者はもちろんの事、脳卒中等を起こした患者や痙攣をおこしやすい薬剤を服用している患者は避けるべきです。

重度の皮膚障害

Grade3以上を含んだ重度の皮膚障害が臨床試験で認められています。

臨床試験で実薬群803例中191例(23.8%)で皮膚障害が発現しています(全グレード)。

出典元:アーリーダ適正使用ガイドP14
出典元:アーリーダ適正使用ガイドP14

皮膚障害の初回発現時期は、適正使用ガイドの図に示すように、3~6か月以内に発現することがほとんどです。

そのため、初回投与時から皮膚障害の症状やその対処法について、適切なスキンケア(皮膚の清潔、保湿、刺激を避ける)ように指導することが必ず必要です

心臓障害

アンドロゲン除去療法により心臓障害(心血管障害)が発現することが知られており、アーリーダ錠の臨床試験でも実薬群で副作用の発現頻度が高い結果が出ています。

定期的な心電図や心エコー検査を行うとともに自覚症状が無いかチェックしましょう。

うっ血性心不全疑い:「動くと息が苦しい」、「疲れやすい」、「足がむくむ」、「急に体重が増えた」、「咳とピンク色の痰」等

不整脈の初期症状:「めまい」、「動悸」、「胸が痛む」、「胸部の不快感」等

患者に対して、上に示す息苦しさやめまいの症状がみられたら必ず受診するように指導しましょう。

骨折

骨折

長期間アンドロゲン除去療法により、骨折のリスクが増加する可能性が報告されています。

アーリーダ錠の臨床試験においても、Grade 3以上の骨折が認められています。

また、2016年前立腺がん診療ガイドラインでは、ビスホスホネート製剤・抗RANKL抗体の併用が推奨されていますので、併用が無い場合は提案するのも良い案です。

その他(疲労・甲状腺機能低下症)

頻度の高い副作用として、疲労や甲状腺機能低下症もあります。

飲み忘れた場合

・アーリーダの服用を忘れ、12時間以内に思い出した場合にのみ1回分の用量を服用してください。12時間を経過してしまった場合は、次の日に通常の1日分の用量を服用してください。2日分の用量は服用しないでください。

・アーリーダの服用を2日以上忘れた場合は、直ちに医師に知らせるように指導してください。診察後は状況に応じて投与再開を検討してください。

出典元:適正使用ガイド.家族患者への事前説明P8より抜粋

100%のコンプライアンスを保つ事は薬剤師である私たちでも難しいと思います。服薬忘れの際の対応が適正使用ガイドに記載されています。

必ず指導を行うようにしましょう。

アーリーダの肝代謝

アパルタミドは主にCYP2C8、CYP3A及びカルボキシエステラーゼにより代謝されます。

まとめ

選択的アンドロゲン受容体阻害薬であるアーリーダ錠(アパルタミド)について説明させていただきました。

アンドロゲン受容体(AR)のリガンド結合部位に結合する選択的AR阻害薬であるアーリーダ(アパルタミド)は、ARの核内移行及びARと転写因子結合領域との結合を阻害することにより、ARを介した転写を抑制します。それによりアンドロゲン除去療法が可能になります。

また、重大な副作用である痙攣発作、皮膚障害、心臓障害、骨折などが生じるため、投与前に十分な説明をし早期発見に努めることがとても大事になってきます

もちろんですが、飲み忘れた場合についても、患者さんにしっかりと説明することでより良い治療効果が望めるでしょう。

アーリーダ錠(アパルタミド)についての説明は以上となります。

上記内容はばーくん(BA-KUN )の個人的見解であり、利益相反等も一切ございません。薬剤の使用については、必ず添付文書インタビューフォームを読んで使用してください。治療により受けた不利益の責任はおいかねます。

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